Pemfigoide bolloso

Cosa è il pemfigoide bolloso e chi colpisce

Il pemfigoide bolloso (dal greco pemphix, bolla; eidos, forma, aspetto) è una malattia bollosa autoimmune della pelle rara la cui incidenza riportata in studi Europei è pari a 2,5-42,8 nuovi casi/anno su un milione di persone (Marazza et al, 2009; Kridin et al, 2018). Il rischio di sviluppare il pemfigoide bolloso è aumentato nei pazienti con età superiore ai 60 anni (Jung et al, 1999), ma può insorgere anche in giovani adulti; è invece raro nei neonati e nei bambini. Non sembra avere particolare predilezione di sesso ed etnia.

Sintomi e caratteristiche cliniche del pemfigoide bolloso

Nelle fasi iniziali il pemfigoide bolloso presenta come sintomo principale un grave prurito accompagnato da lesioni, eczematose o orticarioidi. Segue la comparsa di vescicole e bolle che si formano per lo più su pelle eritematosa ma possono anche presentarsi su una pelle apparentemente normale, insieme a papule infiltrate ed orticarioidi e placche o lesioni eczematose (Di Zenzo et al, 2012). Le bolle, tese e di diametro da 1 a 3 cm o anche maggiore, non si rompono facilmente quando toccate e talvolta sono persino assenti (Lamberts et al, 2018). Il liquido all'interno delle vescicole è solitamente un essudato chiaro e può persistere per diversi giorni, lasciando aree erose ed incrostate; talvolta può contenere del sangue mentre la pelle attorno alle bolle può apparire normale, arrossata o più scura del solito. Le lesioni possono essere localizzate in un'area o più frequentemente distribuite simmetricamente sul tronco, sull’addome e sulle estremità prossimali; possono avere aspetto anulare o figurato. La loro guarigione può causare cambiamenti post-infiammatori quali iperpigmentazione ed ipopigmentazione, più raramente milia (Di Zenzo et al, 2012). Frequentemente le bolle si trovano lungo le pieghe della pelle, quali ascelle, inguine, lato interno di un’articolazione, mentre più raramente compaiono all'interno della bocca, sugli occhi, nel naso, nell’esofago e nelle aree ano-genitali. Comunque è bene considerare che il pemfigoide bolloso è una malattia estremamente polimorfica che si presenta spesso con aspetto atipico (Cozzani et al, 2015).

Fattori di rischio e condizioni associate del pemfigoide bolloso

È possibile che il pemfigoide bolloso si sviluppi in persone affette da malattie della pelle, quale psoriasi e può essere accelerato dal trattamento, ad esempio di quest’ultima, con la fototerapia. Altri possibili fattori scatenanti l’insorgenza della malattia potrebbero essere: uso di farmaci, quali penicillina, etanercept, sulfasalazina e furosemide; un infortunio; un'infezione della pelle; esposizione a luce ultravioletta o radioterapia.

Sono state descritte in associazione con il pemfigoide bolloso diverse malattie autoimmuni quali artrite reumatoide, tiroidite di Hashimoto, dermatomiosite, lupus eritematoso, trombocitopenia autoimmune; inoltre sembrano essere correlate al pemfigoide bolloso anche le neoplasie maligne, quale il carcinoma gastrico (Ogawa et al, 1995) e le malattie neurologiche quali ictus, demenza, morbo di Parkinson, sclerosi multipla (Langan et al, 2011). In particolare, l’associazione dei disturbi neurologici con il pemfigoide bolloso sembra collegata al fatto che anche nel sistema nervoso sono espressi gli antigeni cutanei, bersagli molecolari degli autoanticorpi: il BP180 e il BP230. Numerosi studi recenti hanno descritto l’associazione tra una categoria di farmaci ipoglicemizzanti utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2 (inibitori della dipeptidil peptidasi IV) e l’insorgenza del pemfigoide bolloso (Benzaquen et al, 2018; Fania et al, 2018).

Eziopatogenesi del pemfigoide bolloso

Il pemfigoide bolloso è causato da un malfunzionamento del sistema immunitario che, per errore, si rivolge contro i cheratinociti basali dell'epidermide producendo immunoglobuline di classe IgG specifiche per due proteine emidesmosomiali: 1) la glicoproteina transmembrana BP180, nota anche come BPAG2 o collagene XVII, avente come epitopo immundominante una porzione extracellulare non collagenica vicino alla membrana plasmatica detto NC16A; 2) l’antigene intracellulare BP230, detto anche BPAG1, appartenente alla famiglia delle plachine.

Gli emidesmosomi sono strutture che assicurano alle cellule epidermiche, dette cheratinociti, di aderire al derma per creare una barriera protettiva e impermeabile (Borradori and Sonnenberg, 1999). Il legame degli autoanticorpi, il rilascio di citochine dalle cellule T e dai cheratinociti comportano l’attivazione del complemento, il reclutamento di neutrofili e di eosinofili e il rilascio di enzimi proteolitici. Il taglio proteolitico del BP180 e la sua internalizzazione e conseguente diminuzione sulla membrana del cheratinocita indotta dal legame degli autoanticorpi circolanti porta all’indebolimento degli emidesmosomi ed al distacco dermo-epidermico con formazione della bolla.

Nella maggior parte dei pazienti con pemfigoide bolloso gli autoanticorpi si legano al BP180 nel dominio immunodominante NC16A; esistono però altri siti antigenici sui domini extra- ed intra-cellulari riconosciuti dal 96% dei sieri di pazienti (Di Zenzo et al, 2008). La proteina BP230, invece, è legata dagli autoanticorpi nel 71% dei sieri dei pazienti (Di Zenzo et al, 2008). Diversi studi hanno mostrato nei sieri dei pazienti affetti da pemfigoide bolloso oltre alle IgG, altri classi di autoanticorpi come IgE ed IgA (Christophoridis et al, 2000; Di Zenzo et al, 2008; Messingham et al, 2009). In particolare, agli autoanticorpi di classe IgG, ma anche IgE, rivolti verso l’NC16A è stato attribuito un ruolo patogenetico nell’insorgenza della malattia (Liu et al, 1993; Fairley et al, 2007).

Possibili complicanze del pemfigoide bolloso

Il pemfigoide bolloso può essere una malattia grave, in particolare quando diffusa o resistente al trattamento. Complicanze possono essere date da infezione batterica da stafilococco e/o streptococco delle lesioni e sepsi. Rare forme di pemfigoide bolloso che coinvolgono le mucose della bocca o degli occhi possono portare alla formazione di cicatrici con possibili sequele invalidanti.

Diagnosi del pemfigoide bolloso

Per confermare la diagnosi di sospetto pemfigoide bolloso, dopo un’iniziale valutazione delle caratteristiche cliniche, il medico può prescrivere una biopsia cutanea, cioè il prelievo di un piccolo campione della pelle interessata dalla bolla e/o della pelle infiammata vicino alla bolla. L’analisi istologica della pelle interessata dalla bolla, nel caso si tratti di pemfigoide bolloso, mostrerà un distacco dermo-epidermico con spesso infiltrato dermico di eosinofili e non sempre la presenza di un infiltrato neutrofilico. Tuttavia, l’analisi d’elezione per la diagnosi di pemfigoide bolloso è l’immunofluorescenza diretta che verrà condotta su cute perilesionale. La diagnosi di pemfigoide bolloso verrà confermata dalla presenza di depositi lineari di IgG lungo la giunzione dermo-epidermica o di frammenti della cascata del complemento (ad esempio il C3), o di entrambi e, più raramente, di altre classi di immunoglobuline quali IgE ed IgA (Di Zenzo et al, 2008; Yayli et al, 2011; Moriuchi et al, 2015). Per individuare gli anticorpi circolanti anti-BP180 e anti-BP230, invece, si ricorre a test di immunofluorescenza indiretta o saggi di immunoassorbimento legati ad enzima (ELISA) su siero di paziente. Nel primo caso si usa un substrato quale cute umana o esofago di scimmia e lo si pone a contatto con il siero del paziente, per poi evidenziare, con un anticorpo anti-Ig umana marcato con una sostanza fluorescente, la presenza degli autoanticorpi che legano la giunzione dermo-epidermica. Più sensibile e informativo è il saggio di immunofluorescenza indiretta su cute separata. Si tratta di separare il derma dall’epidermide tenendo la cute immersa in soluzione salina per 48 ore. Questa cute separata permetterà di evidenziare il legame degli autoanticorpi sul versante epidermico o epidermico e dermico confermando la diagnosi di pemfigoide o sul versante solo dermico ponendo il sospetto di epidermolisi bollosa o pemfigoide delle mucose. Nel caso dell’ELISA, invece, si utilizzano proteine ricombinanti che comprendono il dominio immunodominante del BP180 (NC16A) e le porzioni relative alle due estremità del BP230 (COOH- e NH2-terminale). I saggi ELISA rispetto alla immunofluorescenza indiretta hanno il vantaggio di consentire test multipli, di essere rapidi e di facile esecuzione. In termini di sensibilità i due tipi di saggi insieme identificano anticorpi specifici nella quasi totalità dei pazienti. Per identificare anticorpi anti-BP180 nel 5-10 % dei pazienti che risultano negativi verso il BP180-NC16A e il BP230, si possono usare alcuni saggi di diagnostica avanzata disponibili solo in centri specializzati che identificano reattività verso altre regioni del BP180 non presenti nel saggio commerciale (Mariotti et al, 2004; Izumi et al, 2016). I saggi ELISA commerciali hanno sostituito le tecniche di immunoblotting e di immunoprecipitazione più complicate e non disponibili in tutti i laboratori di diagnostica. 

Trattamento del pemfigoide bolloso

Gli obiettivi del trattamento sono quelli di eliminare il disequilibrio immunologico, aiutando la pelle a guarire il più rapidamente possibile e alleviando il prurito. Se il pemfigoide è molto diffuso, si può ricorrere al ricovero ospedaliero per il trattamento e per medicare e bendare le bolle e le erosioni.

Il medico può prescrivere una combinazione di farmaci che inibiscono le attività del sistema immunitario che causano l'infiammazione e la formazione di lesioni. Questi farmaci possono includere:

1)  I corticosteroidi sistemici: il trattamento più comune è il prednisone, di solito assunto per via orale (da 0,5 a 0,75 mg/kg/die). La dose viene aggiustata fino a quando non si vedono più bolle, condizione che può richiedere in genere tre settimane, per poi essere ridotta lentamente per un periodo di 6 mesi fino ad interrompere la terapia o mantenerla a 0,1 mg/kg/die. Il suo uso a lungo termine però, può aumentare il rischio di ossa deboli, diabete, pressione alta, colesterolo alto e cataratta. In alternativa al prednisone e soprattutto nei casi di lesioni localizzate, può essere usata una terapia topica basata su il clobetasolo propionato, un unguento steroideo che può essere applicato due volte al giorno sulla zona interessata dalle lesioni e che causa minori effetti collaterali (da 10 a 40 g/die) (Cozzani et al, 2018).

2)  La scelta di un farmaco da affiancare ai corticosteroidi dipende dalle possibili controindicazioni, dalla necessità di ridurre la dose di corticosteroidi assunti e dalle comorbidità come diabete, osteoporosi e problemi cardiovascolari. I farmaci considerati possono essere: tetracicline, azatioprina, micofenolato, metotrexato, dapsone, clorambucile, ciclosporina.

3)  Infine nei pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali si possono considerare altre opzioni terapeutiche come immunoglobuline endovena, immunoadsorbimento, anticorpi monoclonali anti-CD20 e anti-IgE, ciclofosfamide, “plasma exchange” (Cozzani et al, 2018).

Valutazione e monitoraggio del pemfigoide bolloso

Poiché per il pemfigoide bolloso può essere necessario un trattamento sistemico per lunghi periodi, l'entità e la gravità della malattia devono essere registrate con attenzione al momento iniziale e agli appuntamenti di follow-up. Possono essere considerati i seguenti parametri: punti del corpo colpiti (pelle e mucose); tipo di lesione, transitoria e non transitoria; numero di bolle, ferite orticarioidi, placche eczematose; severità del prurito. Una valutazione della severità di malattia è spesso condotta con l’osservazione clinica, anche mediante un sistema di misurazione validato a livello internazionale, quale il Bullous Pemphigoid Disease Area Index (BPDAI) (Wijayanti et al, 2017). La pressione sanguigna, il peso corporeo, la scansione ossea DEXA e gli esami del sangue sono necessari per monitorare la terapia, poiché i farmaci usati per il pemfigoide bolloso possono avere effetti collaterali importanti in alcuni pazienti.

Prognosi per il pemfigoide bolloso

Sebbene siano disponibili pochi dati sull'evoluzione della malattia, il pemfigoide bolloso sembra avere un decorso cronico con frequenti esacerbazioni o recidive, anche dopo il trattamento che ha ottenuto successo. Oltre al significativo impatto sulla qualità della vita a causa del grave prurito e della potenziale e diffusa infiammazione delle lesioni, è stato dimostrato che il pemfigoide bolloso ha un tasso di mortalità considerevole nel primo anno, che varia tra il 12% e il 40% nei diversi studi (Roujeau et al, 1998). Questa variabilità può essere giustificata dalle diverse pratiche di gestione dell’uso sistemico dei corticosteroidi e dei farmaci immunosoppressori, oppure dalla differente età o condizione di salute generale dei pazienti.

Indicazioni utili per il paziente affetto da pemfigoide bolloso

Stile di vita e rimedi casalinghi

In caso di pemfigoide bolloso possono essere di aiuto le seguenti indicazioni:

- Evitare infortuni: le bolle del pemfigoide bolloso e l'unguento steroideo possono rendere la pelle fragile. Se si rompe una bolla sulla pelle, bisogna coprirla fino a guarigione con una medicazione attraverso l'utilizzo di appositi prodotti in gel (idrogel, sofargel) e medicazioni che non aderiscono come quelle in schiuma di poliuretano per proteggerla dalle infezioni.

- Evitare l'esposizione al sole delle lesioni: evitare l'esposizione prolungata al sole su qualsiasi area della pelle affetta da pemfigoide bolloso. Se non si hanno lesioni e negli orari consentiti in base alla stagione, si può prendere il sole con molta attenzione per permettere l'attivazione della vitamina D.

- Osservare cosa si mangia: se sono presenti bolle in bocca, bisogna evitare di mangiare cibi duri e croccanti, come patatine, frutta e verdure crude, perché potrebbero aggravare i sintomi.

Come prepararsi per l’appuntamento con il medico

Non appena si avvertono dei sintomi, si può iniziare consultando il proprio medico di base per poi fare una visita da un dermatologo.

All’appuntamento è consigliabile portare con sé un amico o un parente, persone che possono offrire supporto e annotare informazioni durante la visita.

Prima dell'appuntamento si può fare un elenco:

- dei sintomi che si ha avuto e per quanto tempo;

- del nome e le informazioni di contatto di qualsiasi medico che si è visto di recente o regolarmente

- di tutti i farmaci, le vitamine e gli integratori che si prendono, comprese le dosi;

- delle domande da porre al medico.

Per il pemfigoide bolloso, alcune domande di base da porre al medico comprendono:

- Qual è la causa più probabile dei miei sintomi?

- Ho bisogno di test?

- Quanto dureranno queste alterazioni della pelle?

- Quali trattamenti sono disponibili e quali consigliate?

- Quali effetti collaterali posso aspettarmi dal trattamento?

Probabilmente anche il medico potrà fare una serie di domande. E’ consigliabile essere pronti a rispondere alle seguenti richieste:

- Quando sono iniziati questi sintomi?

- Dove si trovano le bolle? Danno prurito?

- Ha osservato stillicidio, pus o sanguinamento?

- Ha recentemente iniziato nuovi farmaci?

- Ha avuto la febbre?

Sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci in corso per la cura del pemfigoide bolloso

Referenze

• Benzaquen M, Borradori L, Berbis P et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors, a risk factor for bullous pemphigoid: Retrospective multicenter case-control study from France and Switzerland. J Am Acad Dermatol 2018;78:1090-1096
• Borradori L and Sonnenberg A. Structure and function of hemidesmosomes: more than simple adhesion complexes. J Invest Dermatol 1999;112:411-8
• Christophoridis S, Budinger L, Borradori L et al. IgG, IgA and IgE antibodies against the ectodomain of BP180 in patients with bullous and cicatricial pemphigoid and linear IgA bullous dermatosis. Br J Dermatol 2000;143:349-55
• Cozzani E, Gasparini G, Burlando M, Drago F, Parodi A. Atypical presentations of bullous pemphigoid: Clinical and immunopathological aspects. Autoimmun Rev 2015;14:438-45
• Cozzani E, Marzano AV, Caproni M, Feliciani C, Calzavara-Pinton P. Cutaneous Immunology group of SIDeMaST Bullous pemphigoid: Italian guidelines adapted from the EDF/EADV guidelines. G Ital Dermatol Venereol 2018;153:305-315
• Di Zenzo G, Thoma-Uszynski S, Fontao L et al. Multicenter prospective study of the humoral autoimmune response in bullous pemphigoid. Clin Immunol 2008;128:415-26
• Di Zenzo G, Della Torre R, Zambruno G, Borradori L. Bullous pemphigoid: from the clinic to the bench. Clinics in Dermatology 2012;30:3-16
• Fairley JA, Burnett CT, Fu CL et al. A pathogenic role for IgE in autoimmunity: bullous pemphigoid IgE reproduces the early phase of lesion development in human skin grafted to nu/nu mice. J Invest Dermatol 2007;127:2605-11
• Fania L, Salemme A, Provini A et al. Detection and characterization of IgG, IgE, and IgA autoantibodies in patients with bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. J Am Acad Dermatol 2018;78:592-595
• Izumi K, Nishie W, Mai Y et al. Autoantibody Profile Differentiates between Inflammatory and Non inflammatory Bullous Pemphigoid. J Invest Dermatol 2016;136:2201-2210
• Jung M, Kippes W, Messer G et al. Increased risk of bullous pemphigoid in male and very old patients: a population based study on incidence. J Am Acad Dermatol 1999;41:266-8
• Kridin K. Subepidermal autoimmune bullous diseases: overview, epidemiology, and associations. Immunol Res 2018;66:6-17
• Lamberts A, Meijer JM, Jonkman MF. Nonbullous pemphigoid: A systematic review. J Am Acad Dermatol 2018;78:989-995
• Langan SM, Groves RW, West J. The relationship between neurological disease and bullous pemphigoid: a population-based case-control study. J Invest Dermatol 2011;131:631-6
• Liu Z, Diaz LA, Troy JL et al. A passive transfer model of the organspecific autoimmune disease, bullous pemphigoid, using antibodies generated against the hemidesmosomal antigen, BP180. J Clin Invest 1993;92:2480-8
• Marazza G, Pham HC, Scharer L et al. Autoimmune bullous disease Swiss study group. Incidence of bullous pemphigoid and pemphigus in Switzerland: a 2-year prospective study. Br J Dermatol 2009;161:861-8
• Mariotti F, Grosso F, Terracina M et al. Development of a novel ELISA system for detection of anti-BP180 IgG and characterization of autoantibody profile in bullous pemphigoid patients. Br J Dermatol 2004;151:1004-10
• Messingham KA, Noe MH, Chapman MA et al. A novel ELISA reveals high frequencies of BP180-specific IgE production in bullous pemphigoid. J Immunol Methods 2009;346:18-25
• Moriuchi R, Nishie W, Ujiie H, Natsuga K, Shimizu H. In vivo analysis of IgE autoantibodies in bullous pemphigoid: a study of 100 cases. J Dermatol Sci 2015;78:21-5
• Ogawa H, Sakuma M, Morioka S et al. The incidence of internal malignancies in pemphigus and bullous pemphigoid in Japan. J Dermatol Sci 1995;9:136-41
• Roujeau JC, Lok C, Bastuji-Garin S et al. High risk of death in elderly patients with extensive bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1998;134:465-9
• Yayli S, Pelivani N, Beltraminelli H et al. Detection of linear IgE deposits in bullous pemphigoid and mucous membrane pemphigoid: a useful clue for diagnosis. Br J Dermatol 2011;165:1133-7
• Wijayanti A, Zhao CY, Boettiger D et al. The Reliability, Validity and Responsiveness of Two Disease Scores (BPDAI and ABSIS) for Bullous Pemphigoid: Which One to Use? Acta Derm Venereol 2017;97:24-31