Pemfigo volgare

Cosa è il pemfigo volgare e chi colpisce

Il pemfigo volgare è una malattia rara bollosa autoimmune caratterizzata dalla presenza di bolle e piaghe sulle mucose, più comunemente all’interno della bocca che spesso coinvolgono anche la pelle. E’ il sottotipo di pemfigo più comune che rappresenta il 70% dei casi in tutto il mondo, sebbene sia estremamente raro in Nuova Zelanda (circa un caso l’anno per milione). Il pemfigo volgare colpisce individui con un incidenza di 2-10 nuovi casi/l’anno su un milione di persone e si manifesta più frequentemente in individui tra i 50-60 anni di età (Di Zenzo et al, 2016a). Probabilmente una predisposizione genetica genera maggiori incidenze di pemfigo nella popolazione mediterranea (Uzun et al, 2006), nella popolazione ebraica ashkenazita (Alpsoy et al, 2015; Mimouni et al, 2008) e in quella macedone (V'Lckova-Laskoska et al, 2007).

Sintomi e caratteristiche cliniche del pemfigo volgare

La maggior parte dei pazienti presenta all’inizio lesioni sulle mucose, per poi manifestare alcuni mesi dopo lesioni cutanee. L’area della mucosa più comunemente colpita è l’interno della bocca ma altri includono la congiuntiva, l’esofago, le labbra, la vagina, la cervice, il pene, l’uretra e l’ano. Queste bolle sono in genere dolorose, non danno prurito e guariscono lentamente; possono diffondere alla laringe causando raucedine e rendere difficile il deglutire e il mangiare. Le lesioni cutanee, invece, si presentano sotto forma di vescicole flaccide a pareti sottili piene di fluido chiaro (Di Zenzo et al, 2016a): queste possono rompersi facilmente causando erosioni dolorose, trasudare ed infettarsi. Le erosioni nelle pieghe della pelle possono svilupparsi in lesioni vegetative che sono granulari e dall’aspetto crostoso (in questi casi si parla di pemfigo vegetante). Come riportato per molte malattie immunomediate, il fenotipo clinico di un paziente può essere influenzato da diversi fattori, quali polimorfismi genetici, modifiche epigenetiche, difetti nelle proteine strutturali, espressione differenziale di molecole coinvolte nella risposta immunitaria, fattori ambientali ed esogeni, come i farmaci (Di Zenzo et al, 2016a).

Eziopatogenesi del pemfigo volgare

Il pemfigo volgare è una malattia mediata da autoanticorpi paradigmatica delle malattie autoimmuni organo specifiche, causata dall’attacco da parte di immunoglobuline di tipo G (IgG) alle proteine desmosomiali: desmogleina 1 e 3 (Dsg1 e Dsg3). Queste proteine sono costituite da cinque sottodomini extracellulari (EC1-EC5); di questi, EC1 e EC2 che sono in grado di mediare interazioni omofiliche in trans (tra molecole espresse su due cellule diverse) e in cis (tra molecole espresse sulla membrana della stessa cellula), sembrano contenere i principali epitopi patogenetici (Di Zenzo et al, 2012). Il legame degli autoanticorpi alla desmogleina causa la separazione dei cheratinociti tra loro, detta acantolisi, creando degli spazi che riempiti di liquido, portano alla formazione di bolle. La diretta inibizione dell’interazione della Dsg3 con un’altra Dsg3 espressa su una cellula diversa (trans-interazione) o con una Dsg3 espressa sulla stessa cellula (cis-interazione), induce l’attivazione di risposte cellulari secondarie seguita dalla deplezione della desmogleina di membrana (Kitajima, 1999). Il desmosoma indebolito per la perdita della desmogleina porterà alla perdita di adesione cellula-cellula.

Numerose osservazioni sperimentali descrivono il ruolo cruciale del legame degli autoanticorpi specifici per le desmogleine nell’eziopatogenesi del pemfigo volgare. In letteratura sono stati riportati altri antigeni del pemfigo volgare. In particolare è stato dimostrato il ruolo patogenetico di anticorpi rivolti verso un’altra caderina desmosomale, la desmocollina 3 (Rafei et al, 2011). È stato inoltre riportato che anticorpi rivolti verso altri antigeni possono contribuire all’insorgenza della malattia e all'amplificazione del danno tissutale (Di Zenzo et al, 2016b). In particolare è stato dimostrato essere coinvolti nella patogenesi del pemfigo autoanticorpi contro il recettore α9-acetilcolina che ha un ruolo nell’adesione dei cheratinociti (Nguyen et al, 2000a); autoanticorpi contro la pemfaxina, una molecola che agisce come recettore colinergico. Questi recettori non possiedono un potenziale acantolitico ma possono agire in sinergia con gli anticorpi anti-Dsg3 (Nguyen et al, 2000b). È stato anche dimostrato che anticorpi diretti contro i mitocondri dei cheratinociti possano contribuire al processo acantolitico (Marchenko et al, 2010).

Diversi studi hanno dimostrato che il manifestarsi del pemfigo è correlato, non solo con la produzione di specifici autoanticorpi, ma anche con l’attività di linfociti T autoreattivi che spesso riconoscono gli stessi epitopi riconosciuti dagli autoanticorpi (Amber et al, 2013).

Possibili complicanze del pemfigo volgare

Le possibili complicanze del pemfigo includono: vulnerabilità alle infezioni della pelle a causa delle piaghe aperte; sepsi nel caso in cui l’infezione diffonda nel flusso sanguigno con conseguenze anche molto gravi; malattie gengivali e perdita dei denti in caso di gravi lesioni al cavo orale; effetti collaterali associati all’uso di corticosteroidi ed immunosoppressori.

Diagnosi del pemfigo volgare

Il medico oltre ad esaminare le mucose può valutare la fragilità cutanea massaggiando leggermente con un batuffolo di cotone o un dito una parte di pelle normale vicino alla zona delle lesioni per verificare se gli strati superiori della pelle si distacchino (segno di Nikolsky). Questo indica una fragilità cutanea compatibile con una diagnosi di pemfigo. Per confermare il sospetto diagnostico generato dalla valutazione clinica sarà necessario eseguire un esame istologico su una biopsia cutanea. Il test prevede il prelievo di un pezzo di tessuto a margine della bolla ed il suo esame al microscopio. Generalmente si osserverà una bolla intraepiteliale appena sopra lo strato basale dell’epidermide con cheratinociti isolati e arrotondati, detti cellule acantolitiche. Comunque, il test d’elezione per le patologie bollose autoimmuni è l’immunofluorescenza diretta eseguita su biopsia cutanea perilesionale mediante la quale è possibile rivelare la presenza di depositi di anticorpi IgG e/o componenti del complemento (C3) lungo la superficie dei cheratinociti con un aspetto classico “a rete da pesca” (Hertl et al, 2014; Feliciani et al, 2018).

Altre indagini diagnostiche includono l’immunofluorescenza indiretta o il saggio di immunoassorbimento legato ad enzima (ELISA), che rilevano ed identificano gli anticorpi anti-desmogleina 3 circolanti nel sangue. L’immunofluorescenza indiretta mette in evidenza anticorpi sulla giunzione tra cellule epiteliali e classicamente si esegue usando come substrato l’esofago di scimmia o la cute umana. L’ELISA ha un’alta sensibilità e definisce accuratamente la concentrazione degli autoanticorpi circolanti (Harman et al, 2000) che fluttua in parallelo con la severità di malattia e può riflettere l'efficacia del trattamento. In particolare, i livelli di anticorpi sono classicamente alti alla diagnosi mentre solitamente diminuiscono man mano che i sintomi migliorano in seguito a terapia.

Trattamento del pemfigo volgare

Il trattamento del pemfigo volgare di solito inizia con farmaci che hanno lo scopo di ridurre i sintomi e prevenire le complicanze, e risulta più efficace quando iniziato precocemente. Può comportare anche una degenza ospedaliera. Diversi sono i farmaci che possono essere usati da soli o in combinazione, a seconda della gravità di malattia, quali:

-    corticosteroidi: in casi lievi e localizzati può essere considerato il trattamento con corticosteroidi topici o iniezioni intralesionali; per le forme più gravi, invece, il trattamento principale è dato da i corticosteroidi sistemici quale il prednisone (0.5 mg -1.5 mg/kg/die). Quest’ultimi, nonostante siano il trattamento di base del pemfigo volgare se usati a lungo termine o in dosi elevate possono causare gravi effetti collaterali, tra cui aumento della glicemia, perdita di massa ossea, aumento del rischio di infezione, cataratta, glaucoma.

-    Immunosoppressori: usati per ridurre al minimo l’uso dei corticosteroidi, includono farmaci quali azatioprina o il micofenolato mofetile (Feliciani et al, 2018).

-    Terapie biologiche: il rituximab, anticorpo monoclonale anti-CD20, somministrato per via endovenosa viene usato nel caso in cui gli altri farmaci non sono in grado di risolvere la malattia o sono difficili da tollerare (Feliciani et al, 2018). E’ stato dimostrato che il trattamento con questo farmaco è efficace nell’indurre la remissione della malattia a breve termine nel 95-100% dei pazienti PV. Nel 2018 la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato l’utilizzo del rituximab come farmaco di prima linea per il trattamento del pemfigo moderato e grave. La sua efficacia è associata ad una rapida e persistente deplezione delle cellule B, con conseguente diminuzione dei titoli anticorpali anti-desmogleine (Ahmed et al, 2006; Eming et al, 2008). Utilizzando il rituximab la vaccinazione è controindicata. Altro farmaco biologico utilizzato è l’infliximab, inibitore del TNFα, mediatore dell’infiammazione.

Altri farmaci e trattamenti sono il dapsone, le immunoglobuline per via endovenosa (Ahmed and Dahl, 2003), la plasmaferesi (Søndergaard et al, 1995) e l’immunoadsorbimento. In alcuni casi ciclofosfamide e metotrexato possono risultare afficaci. Antibiotici, antivirali e farmaci antifungini, vengono usati per controllare o prevenire le infezioni.

Insieme ai farmaci sopra elencati, si possono ricevere nel corso di una degenza ospedaliera, quando necessaria:

- Fluidi: è possibile ricevere liquidi per via endovenosa poiché le lesioni cutanee possono causare una significativa perdita di liquidi dal corpo.

- Alimentazione per via endovenosa: questa può essere necessaria se le lesioni della bocca rendono troppo doloroso il mangiare. In alternativa, è possibile ricevere sostanze nutritive attraverso un sondino nasogastrico fino a quando non sarà ripristinata la normale nutrizione.

- Prodotti anestetici per la bocca: questi possono aiutare a controllare il dolore delle ulcere della bocca di lieve e moderata entità.

- Plasmaferesi terapeutica: in questo processo, la parte fluida del sangue (plasma), è rimossa tramite un dispositivo noto come separatore cellulare e sostituita con plasma donato o fluidi per via endovenosa. Il plasma che viene sostituito, contiene gli autoanticorpi che attaccano gli antigeni della pelle.

- Cura delle ferite: si possono ricevere lavaggi e medicazioni per aiutare a guarire le lesioni. I pazienti devono ridurre le attività che possono traumatizzare la pelle e le mucose durante le fasi attive della malattia, quali sport che prevedono il contatto, mangiare o bere cibi che possano irritare o danneggiare l’interno della bocca (cibi piccanti, acidi, duri e croccanti).

Valutazione e monitoraggio del pemfigo volgare

La gravità del pemfigo può essere valutata usando due sistemi di misurazione validati dalla comunità scientifica: PDAI (Pemphigus Disease Area Index), indice dell'area coinvolta dalla malattia, e ABSIS (Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity Score), indice di intensità di una malattia bollosa autoimmune (Boulard et al, 2016).

Prognosi per il pemfigo volgare

Molte persone guariscono con il trattamento, anche se potrebbero volerci anni. Altri devono assumere una dose inferiore di farmaco a tempo indeterminato per evitare che i sintomi ritornino.

Indicazioni utili per il paziente affetto da pemfigo volgare

Stile di vita e rimedi casalinghi

In caso di pemfigo volgare possono essere di aiuto i seguenti consigli da poter seguire per migliorare la condizione della pelle e lo stato di salute generale:

·   prendersi cura delle proprie ferite seguendo le istruzioni del medico per prevenire infezione e cicatrici, l’uso di bagni e lavaggi con disinfettati come la clorexidina sono consigliati;

·   prendere le medicine come prescritto in quanto l'interruzione o il cambiamento della dose potrebbe causare il peggioramento della malattia;

·   lavare asciugamani, biancheria e vestiti frequentemente in quanto la pulizia di questi oggetti aiuta a prevenire le infezioni;

·   proteggere la pelle evitando le attività che possono causare lesioni o contaminare le ferite, come praticare sport da contatto o usare una vasca idromassaggio;

·   evitare di mangiare cibi che potrebbero innescare o irritare le lesioni in bocca, come aglio, cipolla e cibi abrasivi. L’uso di analgesici o anestetici locali soprattutto nel caso di lesioni dolorose sulle mucose possono essere indicati;

·   evitare l'esposizione delle lesioni al sole: se non si hanno lesioni, e negli orari consentiti in base alla stagione, si può prendere il sole con molta attenzione per permettere l'attivazione della vitamina D;

·   chiedere al medico se si ha bisogno di supplementi di calcio e vitamina D i cui livelli possono essere influenzati dal trattamento con i corticosteroidi;

·   curare i denti e la loro pulizia può essere importante. Consultare il dentista per mantenere una buona igiene orale in quanto le lesioni in bocca potrebbero rendere difficile il lavarsi correttamente i denti;

·   Nel caso di problemi di alimentazione dovuta alle lesioni della mucosa orale una consulenza con un nutrizionista è consigliata;

·   Una valutazione dell’oftalmologo è consigliata;

·   Gastroprotettori e inibitori della pompa protonica possono essere utilizzati per prevenire ulcere gastriche e duodenali;

·   In caso di rischio trombotico la profilassi antitrombosi è necessaria;

Il pemfigo può essere difficile da gestire, specialmente se influenza le attività quotidiane. Potrebbe essere utile confrontarsi con altri pazienti o trovare gruppi di supporto. Si può chiedere al proprio medico dei suggerimenti.

Come prepararsi per l'appuntamento con il medico

Non appena si avvertono dei sintomi, si può iniziare consultando il proprio medico di base per poi fare una visita da un dermatologo.

Prima dell'appuntamento con il medico si può fare un elenco di:

-    sintomi avuti e per quanto tempo;

-    informazioni personali, inclusi eventuali stress importanti o recenti cambiamenti di vita;

-    tutti i farmaci, le vitamine e gli integratori che si prendono, comprese le dosi;

-    domande da porre al medico.

Per il pemfigo volgare, alcune domande fondamentali da porre al medico comprendono:

- Qual è la causa più probabile dei miei sintomi?

- Ci sono altre possibili cause?

- Ho bisogno di test? Questi test richiedono una preparazione speciale?

- Quali trattamenti sono disponibili e quali consigliate?

- Quali effetti collaterali posso aspettarmi dal trattamento?

- Quanto tempo ci vorrà per la guarigione delle bolle? Lasceranno cicatrici?

- Le bolle compariranno di nuovo?

- Cosa posso fare per il dolore?

- Ho questi altri problemi di salute. Come posso gestirli al meglio insieme?

- Esiste un'alternativa generica alla medicina che mi sta prescrivendo?

- Avete delle brochure o altro materiale stampato che posso portare con me? Quali siti Web consigliate?

Probabilmente anche il medico potrà fare una serie di domande. E’ consigliabile essere pronti a rispondere alle seguenti richieste:

- Quando hai iniziato a provare i sintomi?

- Qualcosa sembra migliorare i sintomi?

- Quali misure hai adottato per trattare questa malattia da solo?

- Qualcuna di queste misure è stata d'aiuto?

- Sei mai stato trattato da un medico per questa malattia?

- In caso affermativo, ti è stato prescritto qualche trattamento per questa malattia della pelle? In tal caso, ti ricordi il nome del farmaco e il dosaggio che ti è stato prescritto?

- Hai fatto una biopsia cutanea?

Referenze

• Ahmed AR, Dahl MV. Consensus statement on the use of intravenous immunoglobulin therapy in the treatment of autoimmune mucocutaneous blistering diseases. Arch Dermatol 2003;139:1051-1059
• Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA et al.. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. N Engl J Med 2006;355:1772-1779
• Alpsoy E, Akman-Karakas A et al. Geographic variations in epidemiology of two autoimmune bullous diseases: pemphigus and bullous pemphigoid. Arch Dermatol Res 2015;307:491-8
• Amber KT, Staropoli P, Shiman MI, et al. Autoreactive T cells in the immune pathogenesis of pemphigus vulgaris. Exp Dermatol 2013;22:699-704
• Boulard C, Duvert Lehembre S, Picard-Dahan et al. Calculation of cut-off values based on the Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity Score (ABSIS) and Pemphigus Disease Area Index (PDAI) pemphigus scoring systems for defining moderate, significant and extensive types of pemphigus. Br J Dermatol 2016;175:142-9
• Di Zenzo G, Amber KT, Sayar BS et al.. Immune response in pemphigus and beyond: progresses and emerging concepts. Semin Immunopathol 2016a;38:57-74
• Di Zenzo G, Borradori L, Muller EJ. The pathogenesis of pemphigus: controversy versus complexity. Exp Dermatol 2016b; doi:10.1111/exd.13176
• Di Zenzo G, Di Lullo G, Corti D et al. Pemphigus autoantibodies generated through somatic mutations target the desmoglein-3 cis-interface. J Clin Invest 2012;122:3781-3790
• Eming R, Nagel A, Wolff-Franke J et al. Rituximab exerts a dual effect in pemphigus vulgaris. J Invest Dermatol 2008;128:2850-2858
• Feliciani C, Cozzani E, Marzano AV et al. Italian guidelines in pemphigus - adapted from the European Dermatology Forum and European Academy of Dermatology and Venereology. G Ital Dermatol Venereol 2018; doi:10.23736/S0392-0488
• Harman KE, Gratian MJ, Seed PT et al. Diagnosis of pemphigus by ELISA: a critical evaluation of two ELISAs for the detection of antibodies to the major pemphigus antigens, desmoglein 1 and 3. Clin Exp Dermatol 2000;25:236-240
• Hertl M, Jedlickova H, Karpati S et al. Pemphigus. S2 guideline for diagnosis and treatment—guided by the European dermatology forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol 2014;29:405-14
• Kitajima Y, Aoyama Y, Seishima M. Transmembrane signaling for adhesive regulation of desmosomes and hemidesmosomes, and for cell-cell datachment induced by pemphigus IgG in cultured keratinocytes: involvement of protein kinase C. J Investig Dermatol Symp Proc 1999;4:137-44
• Marchenko S, Chernyavsky AI, Arredondo J et al.. Antimitochondrial autoantibodies in pemphigus vulgaris: a missing link in disease pathophysiology. J Biol Chem 2010;285:3695-3704
• Mimouni D, Bar H, Gdalevich M, et al. Pemphigus analysis of epidemiological factors in 155 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22:1232-1235
• Nguyen VT, Ndoye A, Grando SA. Novel human alpha9 acetylcholine receptor regulating keratinocyte adhesion is targeted by Pemphigus vulgaris autoimmunity. Am J Pathol 2000a;157:1377-1391
• Nguyen VT, Ndoye A, Grando SA. Pemphigus vulgaris antibody identifies pemphaxin. A novel keratinocyte annexinlike molecule binding acetylcholine. J Biol Chem 2000b;275:29466-29476
• Rafei D, Muller R, Ishii N et al. IgG autoantibodies against desmocollin 3 in pemphigus sera induce loss of keratinocyte adhesion. Am J Pathol 2011;178:718-723
• Søndergaard K, Carstens J, Jørgensen J et al. The steroid-sparing effect of long-term plasmapheresis in pemphigus. Acta Derm Venereol 1995;75:150-152
• Uzun S, Durdu M, Akman A et al. Pemphigus in the Mediterranean region of Turkey: a study of 148 cases. Int J Dermatol 2006;45:523-528
• V'Lckova-Laskoska MT, Laskoski DS, Kamberova S et al. Epidemiology of pemphigus in Macedonia: a 15-year retrospective study (1990–2004). Int J Dermatol 2007;46:253-258